
在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中有近三分之一的候選藥物水溶性低,從而嚴(yán)重限制了其臨床轉(zhuǎn)化。將藥物與聚合物制備成無(wú)定形固體分散體,可顯著提高藥物的溶解速率,這是解決難溶性藥物口服吸收問(wèn)題的有效途徑。
固體分散體以其無(wú)定形形式存在,破除了藥物晶體的晶格限制,增加藥物分子所處的能級(jí),處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài),易導(dǎo)致其向穩(wěn)定的結(jié)晶型轉(zhuǎn)變。這時(shí)就需要聚合物載體來(lái)維持其無(wú)定形狀態(tài),所用載體應(yīng)與藥物具有良好的混溶性。
HPMCAS是羥丙甲纖維素的醋酸酯和琥珀酸酯混合物,易溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑,如甲醇和丙酮。由于許多難溶性藥物可溶于這些溶劑,因此可使用噴霧干燥法將他們制備成基于HPMCAS的噴霧干燥固體分散體(Spray Dried Dispersion, SDD)。與結(jié)晶藥物相比,基于HPMCAS的SDD可以增加藥物的溶解度、提高藥物溶出速率,且可在一段生理相關(guān)時(shí)間內(nèi)維持其在腸道環(huán)境中的過(guò)飽和度。而使基于HPMCAS的SDD具有以上優(yōu)勢(shì)離不開(kāi)HPMCAS以下獨(dú)特的性質(zhì)。
溶劑選擇應(yīng)考慮對(duì)藥物和載體的溶解度及安全性,一般藥物在有機(jī)溶劑的溶解度要達(dá)到50mg/ml,這樣就對(duì)聚合物在有機(jī)溶劑中的溶解度要求更加高。合適的有機(jī)溶劑能夠保證藥物和聚合物完全溶解,且在噴霧干燥過(guò)程藥物不會(huì)有晶體析出。
固含量影響固體分散體的粒徑分布,聚合物的使用量通常在藥物的2-3倍。具有高結(jié)晶傾向的化合物(Tm/Tg> 1.4的化合物)可能需要在聚合物分散體中具有較高的稀釋度(較低的活性負(fù)載)才能達(dá)到適當(dāng)?shù)奈锢矸€(wěn)定性。
①?lài)婌F溶液制備:配制溶液時(shí)應(yīng)注意控制加料速度,尤其對(duì)于粘性溶液,需避免粉末團(tuán)聚,粉末團(tuán)塊需較長(zhǎng)時(shí)間才能溶解,影響工藝效率及順暢性。
②霧化:液滴尺寸是影響固體分散體粒徑的重要因素,液滴尺寸的大小與噴速和霧化壓力密切相關(guān),在溶液濃度和噴速相同時(shí),較高的霧化壓力可得到較細(xì)的干燥顆粒。當(dāng)霧化壓力相同時(shí),較快的噴速可能導(dǎo)致干燥后的顆粒粒徑變大。同時(shí),較快的噴速可能導(dǎo)致霧滴密度增加,進(jìn)而增加能量傳遞阻力,降低液滴干燥效率,使溶劑殘留增加。
噴霧干燥設(shè)備有多種霧化方式,但本質(zhì)上均需使液體和周?chē)鷼怏w之間高速對(duì)流交換。常用的是離心式和壓力式霧化器。壓力式霧化器中液滴同熱空氣并流下降,此種霧化器無(wú)需消耗壓縮氣體,機(jī)械簡(jiǎn)單,但大規(guī)模制備小顆粒能力有限。離心式霧化器中熱空氣呈螺旋狀進(jìn)入干燥室,所制備顆粒粒度范圍較窄,但不適于粘性成膜溶液,機(jī)械復(fù)雜,需要定期維護(hù)部件。
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